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  • 肿瘤治疗引起的细胞衰老--是敌是友?
  • 来源：生物360
常用的癌症治疗会诱导肿瘤或非肿瘤细胞的衰老（senescence）。引起衰老的治疗方法主要包括：化疗、放疗、CDK4/6抑制剂、表观遗传调节剂和免疫治疗。


化疗


化疗的定义是使用细胞毒性化合物造成癌细胞无法修复的DNA损伤和有丝分裂损害。它起源于20世纪40年代，当时氮芥被用来治疗非霍奇金淋巴瘤；后来的研究发现，这是因为它具有烷基化DNA的能力。
化疗可以诱导恶性和非恶性细胞的衰老，衰老标志物：SA-β-galactosidase， P53等升高。


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放疗


放射治疗需要使用高能带电离子对癌细胞造成不可弥补的DNA损害，以诱导细胞死亡。由于缺乏特异性，放疗可用于治疗许多癌症，包括淋巴瘤、软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤和广泛的癌症（肺、前列腺、皮肤、乳房、头颈部、膀胱）。很多研究显示放疗可以诱导多种衰老标志物：SA-β-galactosidase，p16, p21，SASP等。


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CDK4/6 抑制剂


CDK4和CDK6是细胞周期从G1过渡到S期的关键因素。在许多临床前研究中，已经观察到癌细胞中D型细胞周期蛋白-CDK4/6轴的激活，特别是在乳腺癌。多种CDK4/6的抑制剂获得批准，如palbociclib, ribociclib, abemaciclib，abemaciclib。
由于CDK4/6抑制剂模仿了p16的作用机制，诱导细胞衰老已被认为是治疗的可能结果之一。


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表观遗传调节剂


5-aza（5-Aza-2′-deoxycytidine）是DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂，可引起富CpG启动子或增强子广泛去甲基化。p16Ink4a启动子富含CpG，通过5-aza治疗可以激活p16来诱导衰老。SAHA(Suberoylanilide hydroxamic acid)，又称vorinostat，是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，经美国FDA批准治疗T细胞淋巴瘤, 已有数据显示可以诱导淋巴瘤细胞衰老表型。


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免疫治疗


免疫治疗药物诱导免疫介导的癌细胞凋亡，衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotypes，SASP）是这一过程的调节剂。Riuximab是一种用于治疗白血病和淋巴瘤的CD20靶向抗体。有趣的是，根据SA-β-半乳酸苷酶活性增加，p53/p21信号传导，DDR反应和SASP，提示该药物可以诱导B细胞淋巴瘤的衰老。


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细胞衰老促进肿瘤发生进展


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总体而言，细胞衰老表型是促进肿瘤发展的。分泌的细胞因子（IL-8，CCL2，CCL5等），主要是促进肿瘤发生，进展，细胞增殖，浸润，迁移，和血管新生。


清除衰老细胞疗法


Senolysis是靶向清除衰老细胞的疗法，和已有的肿瘤治疗方法联用。
ABT-263是一种泛BCL2抑制剂，可干扰衰老相关的抗细胞凋亡，并导致衰老细胞的消除。
溴域外蛋白BRD4在三阴性乳腺癌(TNBC)中过表达，使BET抑制剂成为潜在的治疗剂。
obatoclax是另一种泛BCL2家族抑制剂，与BET抑制剂联用显示出杀死衰老TNBC细胞的协同作用。
mTOR是SASP的重要调节剂，mTOR抑制剂有清除衰老癌细胞的作用。

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360评论：虽然细胞衰老主要促进肿瘤发展，但是也有研究显示可以介导免疫清除肿瘤细胞，比如在淋巴瘤、肉瘤和肝癌中，可以导致p53功能的恢复，细胞衰老和肿瘤消退呈正相关。所以肿瘤治疗引起的细胞衰老亦敌亦友，随着研究深入，善加运用，或许可以产生创新的肿瘤疗法。


主要参考文献

  1. Boshi Wang et al，Senescent Cells in Cancer Therapy:Friends or Foes?Trends in Cancer, October 2020, Vol. 6, No. 10

  2. Hernandez-Segura, A. et al. (2018) Hallmarks of cellular senescence. Trends Cell Biol. 28, 436–453

  3. Triana-Martínez, F. et al. (2019) Identification and characterization of cardiac glycosides as senolytic compounds. Nat. Commun. 10, 4731


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