1、基础实验将C57BL/6小鼠随机分为3组: 

（1）对照组：注射麻醉药物后气管切开插管，保留自主呼吸；

（2）气腹组：气管插管保留自主呼吸后，CO₂气腹建立前15min给予缓慢腹腔注射10μl 0.9% NS；

（3）气腹+氢吗啡酮组：气管插管保留自主呼吸后，CO₂气腹建立前15min给予缓慢腹腔注射120μg/10μl氢吗啡酮，腹腔内置入硬膜外穿刺针连接气腹机建立CO₂气腹，使腹腔压力维持在15mmHg，持续1h，放气3h。结果显示经氢吗啡酮预处理的小鼠，其肺损伤得分明显低于生理盐水预处理的小鼠。

(红箭头-肺泡内出血，黑箭头-炎性细胞浸润，绿箭头-肺泡内充血，蓝箭头-肺泡壁增厚)”

小鼠肺组织H-E染色图分别对应对照组、生理盐水组和氢吗啡酮组（从左至右，从上至下）。生理盐水组见明显肺泡炎性反应（包括弥漫性肺泡内出血，肺泡壁增厚，肺泡致密充血，白细胞浸润），氢吗啡酮组炎性反应明显少于生理盐水组。

此外，氢吗啡酮具有抗炎症作用，可以通过降低血清过氧化物酶(MPO)的活性来证明。同样，生理盐水预处理小鼠的血清总氧化状态（TOS）显著高于氢吗啡酮预处理的小鼠，生理盐水预处理小鼠的总抗氧化状态（TAS）较低。因此，生理盐水预处理小鼠的氧化应激指数（OSI）显著高于氢吗啡酮预处理的小鼠。另外，氢吗啡酮改善了气腹引起的肺损伤后线粒体形态和线粒体功能的变化。实验得出结论：氢吗啡酮可以减轻小鼠CO₂气腹相关性肺损伤，改善气腹诱导的小鼠肺损伤后的线粒体形态和功能。基础研究证实,在动物中，氢吗啡酮通过正向调节HO-1的表达来调节线粒体动力学，并保持线粒体的功能，对气腹引起的肺损伤具有保护作用。

2、临床试验选取择期行全身麻醉下经腹腔镜全子宫切除手术治疗的女性患者，ASA I~II级，年龄在30-65岁，体重40-70kg，所有患者均无慢性疼痛病史、精神病史和长期服用镇痛类药物病史。术前常规禁食8h禁饮4h，入手术室后开放外周静脉，输注复方乳酸林格钠液10-15ml/kg/h，并常规监测无创血压(NIBP)、心率(HR)、心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO₂)及脑电双频指数(BIS)。将纳入研究的患者随机分为2组，氢吗啡酮静脉复合七氟醚吸入组（H组）和吗啡静脉复合七氟醚吸入麻醉对照组（S组）。H组于手术切皮前15min缓慢静滴氢吗啡酮2mg，给药时间至少2-3min，S组于手术切皮前15min缓慢静滴10mg吗啡（规格1ml/10mg）。给药结束后两组均予以面罩吸氧5min，之后采用七氟醚吸入诱导麻醉。吸入浓度为8%七氟醚+5L/min氧气，当患者入睡BIS＜65时给予顺式阿曲库铵0.15mg/kg，当患者肌肉松弛，BIS小于40时进行气管插管，接麻醉机机械通气，吸入氧浓度100%，潮气量6-8ml/kg，呼吸频率为10-12次/分，维持PetCO2 35-45mmHg，术中吸入3%-4%七氟醚维持麻醉，氧流量1.5-2L/min，维持七氟醚MAC 1.2-1.4之间，术中BIS维持在45-55。术后给予静脉镇痛(PCIA)，药物为舒芬太尼100μg+0.9% 氯化钠注射液至100ml缓慢泵入，背景剂量2ml/h，患者自控镇痛2ml。至缝皮结束时关闭七氟醚挥发罐，加大氧流量洗出七氟醚，吸尽口腔或气道分泌物，待患者咳嗽和吞咽反射恢复，拔除气管导管送至PACU。

记录两组时间点为：入室基础值(T0)、诱导后插管前（T1）、插管后5min（T2）、气腹前（T3）、气腹后30min(T4)、气腹后1h（T5）、气腹后2h（T6）、拔管后(T7)。术中监测：（1）呼吸动力学参数：气道阻力(RAW)、呼吸末二氧化碳分压（PETCO2）、呼气末正压(PEEP)、气道峰压(Pmax)、平台压(Pplat)和平均压（Pmean）等，计算肺动态顺应性（Cdyn）（2）血液标本采集：于T0-T7各时间点分别取动脉血，用于检测血气分析、氧合指数（OI）及呼吸指数（RI），进行APACHE II评分。检测PAB(prooxidant-antioxidant balance, PAB)水平，细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、Clara细胞(CC16)水平及HO-1活性。

结果显示，两组中CC-16的水平均随着手术时间的延长而增加。此外，用吗啡预处理的患者比用氢吗啡酮预处理的患者CC-16水平升高的程度更大。

两组中随着手术时间的延长，血液样本中ICAM-1水平和PAB逐渐升高。与吗啡相比，氢吗啡酮对炎症和氧化反应的抑制作用更明显，如较低的ICAM-1水平和较低的PAB。

（T0：患者进入手术室时；T1：气腹之前；T2：气腹建立后30分钟；T3：气腹建立后1小时；T4：气腹建立后2小时；T5：气管拔管后5分钟）

此外，在两组中测量了应激反应酶HO-1的活性。与ICAM-1水平和PAB不同，经氢吗啡酮预处理的患者比经吗啡预处理的患者HO-1活性提高的程度更大。

（T0：患者进入手术室时；T1：气腹之前；T2：气腹建立后30分钟；T3：气腹建立后1小时；T4：气腹建立后2小时；T5：气管拔管后5分钟）

试验得出结论：氢吗啡酮可提高HO-1活性，改善了CO2气腹引起的炎症反应和氧化应激，减轻CO2气腹相关性肺损伤。

总而言之，该研究表明，氢吗啡酮预处理可提高动物及人类患者气腹过程中的HO-1活性水平，HO-1显著阻断气腹引起的氧化应激损伤，增强抗氧化防御系统，减轻炎症反应。可能是通过保留线粒体动力学和改善线粒体功能以降低肺组织病理变化的严重程度。此研究数据为氢吗啡酮对CO2气腹诱导的肺损伤的保护作用提供了重要的新见解，并为新的治疗策略提供了思路。

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  供稿：石伟 医学部

（宜昌人福药业市场部）