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  • 心对话丨中美大咖面对面,ACC.21大会热点速递(上)
  • 来源:心在线
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5月22日,中华医学会心血管病学分会(CSC)携手ACC特别举办了“ACC会议热点速递--中国网络大会”线上活动,为线上观众奉上一场了精彩的中美对话,与大家共同探讨了ACC.21心血管各领域的最新进展及其与临床实践的结合。

本场“心对话”共分上下两集期,本集主要邀请北部战区总医院韩雅玲院士、首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授、美国科罗拉多心脏病研究所Payal Kohli教授、哈佛医学院Marc Pfeffer教授、北京医院杨杰孚教授、南京医科大学第一附属医院孔祥清教授、中南大学湘雅二医院周胜华教授,对ACC 2021年会上急性心梗及PARADISE-MI 研究的最新进展进行深度解读。


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Payal Kohli教授:ARNI在急性心肌梗死和心力衰竭中的作用


截止目前,心肌梗死(心梗)的再灌注治疗已经取得了巨大的进展,极大的改善了心梗患者的管理现状,但心梗后射血分数下降的心衰(HFrEF)的管理仍然是临床中面临的重大挑战,心梗后射血分数下降的心衰给社会带来了巨大的经济负担。患者发生心梗后,进展为HFrEF的风险很高,而且严重程度很大程度上取决于梗死面积以及神经激素的激活。近期开展的临床研究证实,血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)可有效管理心梗后HFrEF。


一、心梗和HFrEF的机制

心梗和心衰具有共同发病机制,心梗早期发生的心肌钝抑、心肌细胞坏死促进心衰发生,随着疾病进展,心肌瘢痕形成进一步促进心衰恶化。其中心肌细胞丢失和神经激素激活是心梗后HFrEF进展的主要决定因素,心衰发生后激活脑啡肽酶系统(NPS)、交感神经系统(SNS)和RAAS系统;ARNI沙库巴曲缬沙坦可以增强利尿钠肽系统(NPS)作用,发挥舒张血管,减低纤维化等心衰保护作用。

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二、ARNI研究背景

PARADIGM-HF是一项探讨ARNI能否替代传统的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)改善HFrEF患者发病率及死亡率的研究。该研究纳入NYHA II–IV级的HFrEF患者(LVEF≤35%)。研究分为三个阶段:(1)筛选期;(2)单盲导入期, 所有患者序贯接受依那普利和沙库巴曲缬沙坦;(3)以及随机分组后,两个研究组分别接受沙库巴曲缬沙坦和依那普利的双盲治疗期。该研究的主要终点是心血管死亡或首次心力衰竭住院的复合终点。

结果显示,
与依那普利对比,沙库巴曲缬沙坦明显降低心衰患者心血管死亡和全因死亡风险;药物经济学评价显示,应用ACEI基础上,沙库巴曲缬沙坦的需要治疗人数(NNT)为80。


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上述高质量的循证证据使得ARNI获得了2017 ACC/AHAHFSA指南推荐:对于慢性HFrEF患者,推荐给予ACEI(l级推荐,A类证据)或ARB(l级推荐,A类证据)或ARNI(l级推荐,B-R类证据)联合基于证据的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗,以降低发病率和死亡率。


三、ARNI作用机制
ARNI患者获益的机制包括:ARNI增加心房利钠肽,减低左室壁压力、抑制C型利钠肽降解,改善冠脉循环、增加心房利钠肽,发挥改善心肌重构作用。

PARADIGM-HF研究的冠脉亚组中,对4796名患者冠心病患者进行分析显示,
相比依那普利,沙库巴曲缬沙坦能够将冠心病患者死亡风险减低17%。


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而在心梗动物模型研究中,与缬沙坦比较,沙库巴曲缬沙坦能够减低肌钙蛋白释放,减轻梗死面积,减缓射血分数下降、改善交界区纤维化和促进交界区血管新生。

因此,以沙库巴曲缬沙坦为代表的血管紧张素Ⅱ受体–脑啡肽酶双重抑制剂在急性心梗后心力衰竭的治疗中具有重要价值。

南京医科大学第—附属医院孔祥清教授:PARADIGM-HF研究显示出了ARNI对于心梗后HFrEF患者的效果。但对于HFpEF患者,ARNI效果如何呢?

Payal Kohli教授:目前对于此类患者,ARNI的研究证据尚不充分,这部分HFpEF患者可能会从ARNI中获益。值得注意的是,HFpEF分很多情况,不能一概而论。部分患者可能出现心室重塑,但只有射血分数在40%-50%的范围内才是真正的HFpEF患者,所以此类患者应用ARNI有效,并且也已获得了FDA批准。但对于射血分数为50%-60%的心衰患者目前证据尚不充分。

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Marc Pfeffer教授:PARADISE-MI 研究解读


既往SAVE、AIRE和TRACE研究分析一致证实了ACEI在改善心衰预后中的卓越作用,与安慰剂对比,ACEI可以降低心衰26%的全因死亡风险。

而在VALIANT研究中显示,
缬沙坦能够达到卡托普利99.6%的疗效获益。为缬沙坦在心梗后治疗中的地位奠定了坚实的循证证据基础。

随后的PARADIGM -HF研究证实了
沙库巴曲缬沙坦可以取代ACEI或ARB用于治疗慢性心力衰竭。即便如此,ARNI能否为急性心梗后的心衰患者带来进一步获益尚不明确,为解决这一临床问题,PARADISE- MI研究应运而生。

PARADISE- MI是一项多中心、随机、双盲对照研究,旨在比较在急性心梗后合并左室收缩功能下降(LVEF≤40%)和/或肺淤血患者中,沙库巴曲缬沙坦的临床疗效和安全性是否优效于ACEI雷米普利。

研究主要纳入标准为发病12小时至7天内,LVEF≤40%和/或有肺淤血表现的AMI患者,且至少合并以下8种与心血管(CV)风险增加相关的危险因素之一:年龄≥70岁、GFR<60 ml/min/1.73
m2、糖尿病、房颤、LVEF<30%、Killip分级Ⅲ或Ⅳ级、有心梗病史、未进行血运重建治疗的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。关键排除因素包括既往心衰病史、随机前24小时因为临床状况不稳定接受利尿剂治疗、eGFR<30ml/min/1.73 m2和血管性水肿病史。

受试者随机分组到接受沙库巴曲缬沙坦(靶剂量为97/103 mg bid)或雷米普利(靶剂量为5 mg bid)治疗组,中位随访23个月,主要终点为CV死亡、首次心衰住院或出院后门诊随访心衰事件(图1)。

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图1


PARADISE-MI研究主要结果:虽为中性结果,但ARNI有随时间逐步更优改善预后的迹象

研究结果显示,与雷米普利相比,ARNl治疗组的主要终点事件发生率的相对风险降低10% (6.7 vs 7.4/100患者·年,HR 0.90,95%CI 0.78 - 1.04), 差异无显著统计学意义 (P=0.17)。(图2)


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图2


尽管ARNI并没有显著降低主要终点,但可以看到随着随访时间延长,两组累积主要事件发生率的生存曲线分离越明显,表明沙库巴曲缬沙坦相比雷米普利具有渐进性的改善。


不同视角下的PARADISE-MI研究

而当主要终点计入CEC裁定的复发心衰事件后(即首发事件及复发事件累计后),相较雷米普利,ARNI显著降低总计主要终点事件达21% (RR 0.79,95%CI 0.65 - 0.97,P = 0.02)。此外,当使用研究者报告的主要终点事件作为统计标准时,ARNI也较ACEI显著降低主要终点事件达15% (RR 0.85,95%CI 0.75-0.96,P=0.01)(图3)。

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图3


预设亚组分析显示,年龄是否≥65岁和是否接受PCI治疗的分组方式与治疗策略有交互作用,提示
对于年龄≥65岁和接受PCI治疗的患者,应用ARNI可能对降低主要终点发生率有益。(图4)


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图4


ARNI安全性与雷米普利相当,耐受性良好,心梗急性期可放心使用
安全性方面,除低血压外(ARNI 28.4% vs ACEI 22.0%,P<0.05),
ARNI组和雷米普利组血管性水肿发生率相似(0.5% vs 0.6%),肌酐升高(≥2.0mg/dl)、高血钾(>5.5 mmol/l)等不良反应发生率也无差异。此外,咳嗽发生率在ARNI组更低(9.0% vs 13.1%,P<0.05)。(图5)


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图5


总之,PARADISE-MI研究结果令人振奋,尤其是考虑到复发性心力衰竭事件,而不仅仅是第一次心力衰竭事件。

中南大学湘雅二院周胜华教授
PARADISE-MI研究结果虽然为中性结果,但仍不应否定ARNI在心梗后HF防治中的重要作用。
1.PARADISE-MI主要终点显示ARNI相比雷米普利具有渐进性改善,治疗时间越长,获益越多;
2.ARNI降低总事件率(首次+复发)的风险优于雷米普利(RRR=21%,P=0.02);
3.ARNI降低研究者报告的主要终点事件风险优于雷米普利(RRR=15%,P=0.01);
4.对于年龄≥65岁和接受PCI治疗的患者,应用ARNI可能对降低主要终点发生率有益;
5.ARNI整体安全性、耐受性良好,AMI后合并左室功能不全的患者可放心使用。

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健康

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