今天是第1204期日报。

17万人数据：口服抗生素与结直肠癌风险相关

Gut[IF:17.943]

① 纳入英国1989-2012年间的28980例结直肠癌患者及137077例对照；② 口服抗生素与结直肠癌风险显著相关，两者的关联性受到结直肠解剖学部位的影响；③ 口服抗生素以剂量依赖性方式增加结肠癌风险，其中，口服抗生素与近端结肠癌风险之间，及抗厌氧菌类抗生素与结直肠癌风险之间有着最强的关联性；④ 口服抗生素与直肠癌风险降低显著相关，特别是抗生素累计暴露时长在60天以上的；⑤ 在诊断出结直肠癌>10年之前的抗生素暴露与结直肠癌也存在关联。

Oral antibiotic use and risk of colorectal cancer in the United Kingdom, 1989–2012: a matched case–control study
08-19, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318593

【主编评语】来自Gut上发表的一项病例-对照研究结果，对来自英国的近3万名结直肠癌患者及近14万名对照进行分析后发现，口服抗生素与结肠癌风险增加、直肠癌风险降低相关。（@沈志勋）

结直肠癌MEK抑制剂耐药机制新发现

Cancer Discovery[IF:26.37]

① 在Binimetinib（MEK抑制剂）与帕尼单抗（抗EGFT抗体）联合治疗的结直肠癌患者肿瘤组织中发现MEK1 V211D突变；② MEK1 V211D与BRAF K601E突变在细胞内同时发生，导致RAF-不依赖的活化，且可进一步被RAF调控；③ MEK1 V211D突变通过增加MEK1的催化活性以及降低其与药物的亲和力而导致对Binimetinib的耐受；④ 虽然MEK1 V211D突变导致对变构MEK抑制剂的耐药，但MEK1 V211D对ATP-竞争性MEK抑制剂敏感。

V211D Mutation in MEK1 Causes Resistance to MEK Inhibitors in Colon Cancer
06-21, doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0356

【主编评语】在先前的结直肠癌研究中已发现对变构的MEK抑制剂产生耐药的不同机制，包括ERK上游原癌驱动基因扩增以及MEK1突变等。最新发表在Cancer Discovery上的研究发现在Binimetinib与帕尼单抗联合治疗的结直肠癌患者肿瘤组织中存在MEK1 V211D突变，其活化不依赖RAF，但可被RAF调控，该突变导致患者对变构MEK抑制剂的耐药作用。（@Lexi）

Cell子刊：国内团队描绘人类肝癌药物基因组图谱

Cancer Cell[IF:23.916]

① 建立人类肝癌细胞模型库（LIMORE），旨在描绘药物基因组互作特征；② LIMORE由81个肝癌细胞模型组成，反映了人类原发肝癌的基因组和转录组异质性；③ 测试了90种药物在这81株细胞系中的响应情况，整合分析细胞系药物响应和基因组数据，描绘了肝癌药物基因组学的“蓝图”；④ 对LIMORE药物基因组学领域的观察发现有助于识别治疗中基因与药物的潜在关联、预测候选生物标志物；⑤ 建议通过预测候选生物标志物来筛选对索拉非尼有反应的患者。

A Pharmacogenomic Landscape in Human Liver Cancers
07-16, doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.001

【主编评语】肝癌具有高度异质性、不良预后和不良药物反应等特点。因此，对肝癌遗传学改变和药物反应之间的关系有更全面的了解对提升肝癌精准治疗疗效至关重要。中国科学院上海生物与细胞研究所团队建立了由81个人肝癌细胞模型组成的肝癌细胞模型库（LIMORE），对LIMORE药物基因组分析发现了基因-药物的潜在关联，将提供丰富资源用以促进肝癌药物发现。（@Lexi）

香港中文大学于君团队：肝细胞癌药物新靶点——APLN

Theranostics[IF:8.063]

① 80%以上肝细胞癌（HCC）组织中APLN表达上调，并预示了患者更坏的生存率；② 活化的β-catenin结合APLN启动子，诱导其转录，调控其表达；③ 过表达APLN促进HCC细胞系体外增殖、加速G1/S进程、抑制细胞凋亡，APLN表达下调则发挥相反效果，并抑制小鼠HCC异种移植瘤生长；④ APLN或通过与其受体（APLNR）结合激活PI3K/Akt通路，诱导p-GSK3β和cyclin D1表达；⑤ APLNR拮抗剂ML221可安全有效地抑制APLN-PI3K/Akt通路，并可抑制HCC细胞体内外生长。

APLN promotes hepatocellular carcinoma through activating PI3K/Akt pathway and is a druggable target
07-09, doi: 10.7150/thno.34713

【主编评语】肝细胞癌发病机理较复杂，其包含了分子异常改变的累积。香港中文大学于君团队通过RNA测序和基因芯片分析发现一个异常基因Apelin（APLN）在肝细胞癌（HCC）中表达上调。本研究旨在探索APLN的功能、致癌机制及其临床价值，揭露了APLN在HCC中行使原癌基因的功能，靶向APLN受体（APLNR）可抑制HCC细胞体内外生长。APLN或可作为潜在药物靶点，并预测HCC患者预后。（@Lexi）

JAMA：无症状成人需要筛查胰腺癌吗？

JAMA[IF:44.405]

① 胰腺癌较罕见、致死率高，症状包括黄疸、失重、背腹部疼痛，治疗途径包括手术切除、化、放疗；② 通常使用CT、MRI、超声等影像手段检测，目前血检诊断尚不精确；③ 美国预防服务专责小组（USPSTF）发布的筛查建议适用于无明显胰腺癌症状或无家族患病史的成人；④ 无证据证明胰腺癌致死率和确诊时的疾病分期相关；⑤ 筛查可能产生假阳性结果，导致不必要的进一步检查，包括入侵性检查甚至手术；⑥ 无症状成人胰腺癌筛查潜在好处不高于潜在害处。

Screening for Pancreatic Cancer
08-06, doi: 10.1001/jama.2019.10776

【主编评语】几乎所有胰腺癌患者将死于该疾病，其癌症相关致死率在美国排名第三，大部分胰腺癌在发生肝转移的晚期才表现出症状。癌症筛查的目的是为了在疾病进展的早期确诊，提高生存率，尽可能避免死亡。而胰腺癌较为特殊，没有证据证明确诊时为疾病早期的患者存活率高于晚期的患者。美国预防服务专责小组（USPSTF）近来发布了成人胰腺癌筛查建议，不建议无胰腺癌症状、无家族患病史的成人进行胰腺癌筛查。（@Lexi）

Nature子刊：RABL3突变——遗传性胰腺癌元凶

Nature Genetics[IF:25.455]

① 全基因组测序分析一个多位成员罹患胰腺导管腺癌（PDAC）的家族，发现该家族成员罹患PDAC与RABL3基因种系截短突变相关；② RABL3杂合突变的斑马鱼表现出更高的成瘤倾向；③ 转录组和质谱分析结果显示RABL3或调控RAS通路，且与调控RAS GTPases3异戊烯化的分子伴侣RAP1GDS1相互作用；④ 截短突变的RABL3蛋白加速KRAS异戊烯化，且需要RAS蛋白促进细胞增殖；⑤ RABL3种系突变也存在于患有RASopathy综合征的发育紊乱患者。

Mutations in RABL3 alter KRAS prenylation and are associated with hereditary pancreatic cancer
08-12, doi: 10.1038/s41588-019-0475-y

【主编评语】胰腺导管腺癌（PDAC）作为侵略性较强的癌症，目前可供选择的治疗方法极为有限。10%左右的PDAC表现出家族遗传倾向，但在绝大多数罹患PDAC的家族中，致癌驱动基因尚不明确。最新发表在Nature Genetics上的研究利用全基因组测序技术分析了某一多位成员罹患PDAC的家族，发现该家族PDAC发生与RABL3基因截短突变相关。该研究证实了RABL3可以作为癌症家族进行遗传检测的目标，同时揭露了在机体发育和肿瘤发生过程中RAS异常活化的机理。（@Lexi）

合理膳食或成为微生物组时代抗癌保障（综述）

Trends in Cancer[IF:8.884]

① 临床观察和基础研究发现饮食和肠道菌群对癌症的发生与治疗有潜在的生物学影响；② 高纤维饮食与临床观察的癌症风险降低相关，也与基础研究中癌症的生物标志物及菌群改善相关；③ 将标准化饮食评估纳入随机临床试验的研究表明：健康饮食可能与患者积极治疗的结果改善有关；④ 肠道菌群可能作为有助于提高研究质量的生物标志物，为癌症预防、癌症患者和癌症幸存者提供科学的饮食建议。

Nutrition and Cancer in the Microbiome Era
08-06, doi: 10.1016/j.trecan.2019.07.003

【主编评语】肠道微生物组对膳食的应答以及对免疫和代谢的校正能力为癌症预防和治疗带来新的希望。目前认为深加工食物、精细谷物、高糖食品、红肉等能增加患癌与患心血管疾病风险；全麦食品、豆类、坚果、高纤维食物可降低此风险。而饮食对于这些疾病的影响很大程度上决定于肠道微生物组的构成。该综述总结了利用饮食-微生物的相互作用对癌症预防和治疗的影响。（@Lexi）

JAMA子刊：维生素A可防特定皮肤癌？

JAMA Dermatology[IF:7.995]

① 纳入48400名美国男性和75170名美国女性，随访26年，探究维生素A摄入量和患皮肤鳞状细胞癌（SCC）风险的相关性，其中共记录了3978例SCC病例；② 研究发现较高的维生素A摄入总量可以降低患SCC的风险；③ 较高的视黄醇和一些类胡萝卜素摄入量与SCC风险的降低有关；④ 维生素A和类胡萝卜素的摄入量与皮肤鳞状细胞癌的风险呈负相关；⑤ 补充维生素A或类胡萝卜素有望预防SCC。

Association of Vitamin A Intake With Cutaneous Squamous Cell Carcinoma Risk in the United States
07-31, doi: 10.1001/jamadermatol.2019.1937

【主编评语】类维生素A作为维生素A的活化形式，对上皮细胞成熟和分化的维持具有重要意义。合成的类维生素A可被用于皮肤癌高危人群的化学预防，而维生素A摄入与皮肤鳞状细胞癌风险的关系尚待确认。该研究纳入大量美国男女性，随访26年，试图研究是否维生素A摄入与皮肤鳞状细胞癌风险降低相关。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：沈志勋，Lexi，Sunny，Echo，吴芹

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