▎药明康德内容团队编辑今日，美国FDA宣布，加速批准安进（Amgen）公司开发的Lumakras（sotorasib）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法。
KRAS基因突变是癌症患者中最常见的致癌基因突变之一。然而它也是著名的“不可成药”靶点，Lumakras的批准代表着针对这一靶点药物开发的重大里程碑。值得一提的是，安进公司和百济神州已经达成合作，将共同进行Lumakras在中国的开发工作。

FDA对Lumakras的批准是基于CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果。这一亚群包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者。试验结果显示，接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI：28-45），疾病控制率达到81%（95% CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。

肺癌是世界上最常见的癌症类型之一，也是导致癌症死亡的首要原因。KRAS基因突变在大约25%的NSCLC患者中出现，13%的患者携带KRAS G12C突变。Lumakras是特异性靶向KRAS G12C突变体的共价抑制剂，它通过与KRAS G12C突变体结合，将KRAS锁死在失活状态，从而不可逆地抑制KRAS的活性。它曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。在中国，安进和百济神州共同申报的sotorasib也已经拟纳入突破性治疗品种。
“长期以来，KRAS突变一直难于被药物靶向，代表着某些类型癌症患者真正未被满足的需求，”美国FDA肿瘤卓越中心主任，美国FDA药物评估和研究中心肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur博士说，“今天的批准代表着个体化疗法的又一重大进步。”
Lumakras最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。如果患者出现间质性肺病的症状，应停用Lumakras，如果确诊为间质性肺病，应永久停用Lumakras。在开始使用Lumakras之前和使用Lumakras时，医疗保健专业人员应监测患者的肝功能检查。如果患者出现肝损害，应停用Lumakras、减量或永久停药。患者在服用Lumakras时，应避免服用降酸剂、诱导或作为肝脏中某些酶底物的药物和作为P-糖蛋白底物的药物。
图片来源：参考资料[3]
Lumakras之外，目前有多款KRAS抑制剂处于临床开发阶段，其中Mirati Therapeutics公司开发的adagrasib已经进入关键性临床试验阶段，2020年10月公布的数据显示它在治疗NSCLC患者时达到96%的疾病控制率。此外，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），礼来（Lilly），诺华（Novartis）等多家公司也在开发直接靶向KRAS或者KRAS信号通路靶点的创新疗法。
接近40年前，科学家们首次发现了KRAS基因突变和癌症之间的关系，在科学家和药物研发人员的不懈努力下，我们终于见证了突破KRAS“不可成药性”的里程碑。我们预祝更多靶向KRAS的疗法开发顺利，造福广大癌症患者。
药明康德 全球领先的制药、生物技术以及医疗器械研发开放式能力和技术平台，帮助任何人、任何公司更快、更好地研发新医药产品，探索无限可能 5156篇原创内容 公众号 参考资料：[1] FDA Approves First Targeted Therapy for Lung Cancer Mutation Previously Considered Resistant to Drug Therapy. Retrieved May 28, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-targeted-therapy-for-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-to-drug-therapy-301301797.html[2] FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved May 28, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html[3] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002
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