• 专家论坛|陈金军:肝硬化腹腔感染的诊疗进展及挑战
  • 来源:临床肝胆病杂志







感染是终末期肝病最常见并发症,也是不良预后重要影响因素。腹腔感染为最常见感染类型之一。目前,终末期肝病患者的腹腔感染诊断主要基于腹水多核细胞计数,不依赖于腹水一般细菌培养的结果;初始抗菌素治疗方案以经验性治疗为主。本文将重点介绍肝硬化腹腔感染诊断和治疗的现状、研究进展、困难及挑战。







1感染为终末期肝病重要的临床问题
肝硬化自然史主要分为代偿期(无明显临床症状)和失代偿期(合并多种并发症)。肝硬化失代偿期的多种并发症包括腹水、上消化道出血、肝性脑病、细菌感染等;腹水和感染最常见。急性失代偿肝硬化住院患者细菌感染发生率为25%~46%,发生脓毒症的风险比无肝硬化患者高2.6倍[1-2]。
感染是肝硬化短期不良预后的主要危险因素。肝硬化细菌感染发病机制主要涉及肠道细菌过度生长、肠道菌群改变、肠道黏膜通透性增加、肝硬化免疫系统功能紊乱等。欧洲肝衰竭小组发现: 感染为肝硬化患者发生慢加急性肝衰竭(ACLF)的主要诱因,表现为全身性系统性炎症,导致多器官损伤或衰竭[3];感染增加肝硬化患者4倍死亡风险[4]。
肝硬化感染的诊断面临较多困难:(1)基于病原体诊断的感染比例较低,肝硬化感染的诊断主要基于经验性的临床诊断;(2)治疗方案主要为经验性的抗菌素治疗;(3)多种抗菌素耐药比例正在攀升,与肝硬化短期病死率密切相关[5]。
腹腔感染是肝硬化患者最常见的感染类型。肝硬化腹腔感染主要由于肠道菌移位:门静脉高压及肠道黏膜通透性增加,来源于肠道的微生物通过肠-肝轴进入外周血循环,进入腹水,造成腹腔感染[6]。住院肝硬化腹水患者自发性细菌性腹膜炎(SBP)的流行率为10%~15%,1年病死率为34%[7-8]。SBP的临床表现缺乏特异性,最典型的临床表现为发热、腹痛、腹部压痛、反跳痛等,但也有部分患者无明显的临床表现和症状。早期预警、及时诊断和精准治疗是减少腹腔感染并发症、优化肝硬化腹水管理的重要环节。






2肝硬化腹腔感染的定义、诊断
2.1   定义与诊断标准
腹腔感染病原体类型包括细菌、真菌、病毒、单独或混合感染;肝硬化腹腔细菌感染可分为继发性细菌性腹膜炎、SBP及细菌性腹水。
2.1.1   自发性细菌性腹膜炎(SBP)
SBP为肝硬化患者无外源性腹腔感染源的情况下发生的腹水感染。目前,国内外的腹水管理指南或共识[9-10]均指出,腹水细菌培养阳性率低(5%~20%);SBP的诊断标准为腹水多个核细胞计数>250个/μl,合并或不合并腹水培养阳性。SBP诊断标准中对腹水多核细胞计数阈值的设置来源于专家共识,其诊断SBP灵敏度较高;该阈值设置缺乏强的证据支持。该标准目前历经40余年,尚未与时俱进(图 1)。目前基于腹水多核细胞数的SBP诊断标准证据级别低,无大型的队列数据支持,是否适用于我国慢性乙型肝炎相关SBP的肝硬化患者,仍需要更多临床研究证实。
临床实践中,临床医生对该诊断标准的依从性不高。主要表现为:(1)肝硬化腹水住院的患者接受诊断性腹腔穿刺的比例低,国内教学医院肝硬化腹水穿刺比例约40%;(2)基于腹水多核细胞计数诊断的SBP与临床症状和体征不一致的比例较高; (3)该标准的初衷是尽快启动腹腔感染的经验性抗菌素治疗,在目前精准医学背景下略显尴尬:该SBP诊断标准对指导早期、合适的抗感染治疗意义有限;(4)随着培养技术和病原体检测技术的进步,加深了对腹腔感染病原体类型和复杂程度的认识,该标准的实战指导意义下降;(5)随着对病原体(主要是细菌)与宿主免疫细胞相互作用的认识,病原体感染引起腹水中性粒细胞计数升高的能力不尽相同,该标准会漏诊较多显著的腹腔细菌感染;(6)重症患者往往合并多重感染,抗菌素的应用会影响腹水多核细胞计数,导致该标准在重症患者中发现腹腔感染的能力受到质疑。
2.1.2   细菌性腹水
肝硬化腹腔感染有另外一种形式的感染,即细菌性腹水,腹水多核细胞计数<250个/μl,但腹水细菌培养阳性。关于此类型的肝硬化腹腔感染,相关研究甚少。作者的一项多中心、回顾性研究[11]发现,细菌性腹水具有与SBP相似的不良预后,如短期病死率和急性肾损伤。
肝硬化腹腔感染也包括自发性真菌性腹膜炎,此类感染比较少见。研究[12]发现,肝硬化患者合并真菌性腹膜炎病死率高,约60%。早期诊断对改善患者预后极为关键。然而,临床上腹水培养往往需要3~5 d,会延迟腹腔感染的诊断,尤其是对于腹水多核细胞<250个/μl的患者。因此,目前临床实践中,临床医生更偏向结合肝硬化患者的表现做出腹腔感染的诊断,从而进行抗菌素治疗。
此外,耐药细菌、病毒及其他少见病原体所致的腹腔感染,尤其是耐药细菌,逐渐引起重视。
2.2   诊断新进展
2.2.1   病原体或炎症细胞相关标志物
研究[13-15]发现,腹水髓系细胞触发受体-1、脂多糖结合蛋白、钙网蛋白等可作为SBP的诊断标志物。然而,目前关于SBP诊断标志物的研究主要基于腹水多核细胞计数>250个/μl作为参考标准,此类诊断生物学标志物对临床的指导价值有待更多的研究证实。
2.2.2   病原体核酸检测技术
优化SBP病原体诊断方面,检测腹水细菌DNA成分相比于腹水一般细菌培养,更快捷。研究[16]通过检测16SrRNA成分发现,腹水细菌DNA的含量可能与疾病严重程度有关,但能否反映肝硬化腹腔感染的真实状态需进一步证实。
病原体宏基因组二代测序(mNGS)是近年来应用于诊断感染性疾病的新技术,可快速识别细菌、真菌、病毒等[17]。mNGS可用于检测各种感染性体液样本,包括脓液、关节液、胸腔积液、腹腔积液等,能快速识别病原体。然而,目前mNGS在肝硬化腹腔感染诊断中的应用尚未有相关的研究。作者的一项关于腹水mNGS检测在肝硬化腹腔感染中临床应用的多中心研究(NCT04125654)发现,mNGS可提高肝硬化腹腔感染病原体检出率,提供病原学证据(包括细菌、病毒、真菌),可指导经验性抗菌无效治疗患者的抗菌药物调整,并且早期识别少见的感染源。该研究首次探讨mNGS在肝硬化腹腔感染中的应用,从mNGS的角度探讨肝硬化的腹腔感染,更新了传统观念对腹腔感染的认识。将来可尝试基于目前诊断感染的新技术、新方法寻找病原体或寻找相关替代生物标志物的角度,开展优化肝硬化腹腔感染诊断相关的研究。






3预防与治疗
3.1   预防
包括一级预防和二级预防,以减少高危人群的SBP发生率。肝硬化患者中有3类患者为发生SBP的高危人群,急性消化道出血、腹水中总蛋白浓度低和既往发生过SBP的患者[18]。欧美的腹水管理指南[9-10]推荐,对于以上发生SBP的高危人群应预防性给予诺氟沙星治疗。然而,此条推荐意见仍存在争议。有研究[19]表明,预防性给予诺氟沙星治疗并不能改善进展性肝硬化6个月病死率。长期预防性口服诺氟沙星会增加患者耐药、肠道菌群紊乱的风险,因此,权衡患者的潜在获益,是否预防性治疗仍需进一步考量。中国的肝硬化腹水管理指南[20]对SBP的预防性治疗暂无明确的推荐意见,国内临床实践中,对SBP高危患者是否预防性抗菌素治疗未形成相关共识。因此,将来相关的研究应进一步回答SBP患者如何进行一级预防的问题。
3.2   治疗
SBP治疗方面,欧美指南[9-10]推荐意见: 抗菌素联合高剂量人血白蛋白(第1天1.5 g/kg, 第3天1.0 g/kg)。研究[21]表明,高剂量人血蛋白联合抗菌素治疗SBP可减少急性肾损伤以及90 d死亡。然而,中国腹水管理指南[20]中对SBP患者治疗人血白蛋白剂量无明确的推荐意见。作者的一项来源于我国11家三甲医院的一项回顾性研究[11]显示,我国SBP患者急性肾损伤发生率高达52.7%,人血白蛋白输注的每日平均剂量仅为0.2 g/kg,远低于国际指南推荐输注人血白蛋白的剂量。推测我国SBP患者急性肾损伤的高发生率可能与低剂量的人血白蛋白使用有关。
如上述提到的细菌性腹水、真菌性腹膜炎,此类患者具有与SBP相似的不良预后,但国际及中国的肝硬化腹水指南中未提及对此类患者的治疗,尤其是人血白蛋白的输注剂量的治疗剂量。因此,国内尤其需要针对HBV相关肝硬化SBP患者探索人血白蛋白输注最优剂量、疗程的相关研究,从而指南临床实践。
3.3   挑战和未满足的需求
SBP诊断和治疗方面仍然存在许多尚未解决的问题,尤其是我国以HBV感染所致的终末期肝病患者。
主要有:(1)对于HBV相关的肝硬化失代偿患者,如何识别发生SBP的高危人群;(2)对于发生SBP的高危人群,如何进行一级预防,目前国际指南推荐的口服诺氟沙星是否适用于我国的肝硬化患者;(3)目前腹水培养阳性率低的情况下,如何全面获取肝硬化腹腔感染的病原体情况,从而指导临床更精准、有效地早期启动经验性抗菌素治疗;(4)联合高剂量的人血白蛋白剂量输注,能否同样适用于HBV相关的肝硬化SBP患者,能否降低急性肾损伤的发生,改善患者预后。






4总结
肝硬化腹腔感染为终末期感染重要的临床问题,目前仍存在许多尚未解决的临床问题。SBP的诊断上,目前基于腹水多核细胞计数的诊断标准对临床实践指导意义有限,腹水培养阳性率低,主要为经验性抗菌素治疗。替代的诊断标志物方面,目前尚无可转化应用于临床实践的标志物。病原体诊断方面,mNGS技术为潜在快速识别肝硬化腹腔感染病原体或复合感染的新方法,但该技术价格较高,距离应用于住院肝硬化腹水患者筛查有一定距离。SBP的治疗上,目前中国肝硬化腹水管理指南主要强调抗菌素的治疗,而人血白蛋白的输注的数据主要来源于欧美酒精性肝硬化SBP的患者,能否适用于HBV相关肝硬化,以及其最优的剂量和疗程有待进一步研究探索。因此,肝硬化腹腔感染的诊断和治疗上仍面临巨大的挑战,相关的研究包括优化腹腔感染诊断、预防、治疗等方面仍有许多空白,未来需要更多的研究进一步回答相关的临床问题,从而更好指导临床实践,改善患者预后。
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引证本文
黎倍伶, 陈金军. 肝硬化腹腔感染的诊疗进展及挑战[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(4): 757-760.

本文编辑:王亚南公众号编辑:邢翔宇
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