临床研究IF:10.107(2021)Published OnlineFirst March 29, 2021PD-L1和炎症基因表达与纳武利尤单抗±伊匹单抗治疗胃癌/胃食管交界癌疗效的相关性分析
研究目的在晚期胃癌/胃食管交界癌(GC/GEJC)中，需要识别对免疫检查点抑制剂治疗有应答的生物标志物。研究方法在对CHECKMATE 032(GC/GEJC队列)的事后探索性分析中，评估纳武利尤单抗±伊匹单抗(NIVO±IPI)疗效与程序性死亡配体1(PD-L1)表达或炎症基因表达之间的关系，应用 DAKO PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 检测基因表达，定义为PD-L1阳性的肿瘤细胞比例(TC%)或联合阳性评分(CPS)。研究结果对所有治疗方案进行的汇总分析中，在较高截断值(≥5和≥10) 的情况下，CPS法测定的PD-L1表达与TC%相比，在有效性(ORR和OS)有增加的趋势。在这项研究中，在CPS≥5和≥10的截断值下PD-L1阳性肿瘤患者的ORR分别为19%和26%，而在同等的TC%截断值下的ORR分别为8%和9%。与PD-L1阴性的患者相比，PD-L1阳性(CPS截断值定义为≥5和≥10)患者的生存期更长。在NIVO 1mg/kg + IPI 3mg/kg (NIVO 1 + IPI 3)亚组中观察到了相似的结果。多个炎症基因标签/转录物，包括由4个基因(CD274、CD8A、LAG3和STAT1)组成的标签，与NIVO±IPI治疗反应存在显著相关性。研究结论在GC/GEJC患者中，与TC%表示的PD-L1表达相比，CPS表示的PD-L1表达与NIVO±IPI疗效的相关性更强。炎症标签也与NIVO±IPI反应有关，值得进一步探索。表1：TC(% )和CPS的比例和反应率表2：基因表达标签或单个转录物及其与反应的关系：所有治疗方案汇总



专家点评
PD-L1通常在各种类型免疫细胞和一些特定癌细胞上表达，辅助癌细胞逃避免疫系统监测，在NSCLC的相关研究中，PD-L1表达与PD-1抗体及PD-L1抗体疗效的相关性在数个研究中得到了证实。PD-L1免疫组化检测已经被FDA批准作为伴随诊断用于指导帕博利珠单抗单药一线治疗NSCLC，作为补充诊断用于纳武利尤单抗二线治疗NSCLC，但PD-L1用于胃癌、食管癌等消化系统肿瘤的免疫检查点抑制剂疗效的预测尚未得到统一的结论。在消化系统肿瘤领域，单独评估肿瘤细胞中PD-L1的表达肿瘤比例评分（TPS）不能反映总免疫耐受状态，无法预测免疫检查点抑制剂疗效。随后学者又探索评估了联合阳性评分(CPS)的疗效预测价值，并已经在多项消化系统肿瘤相关RCT中进行了重要探索性分析，其疗效预测价值也得到了越来越多专家及学者的认可。
然而不同RCT中关于GC的PD-L1表达CPS的cutoff值对ICI疗效的预测却议论纷纷，莫衷一是。KEYNOTE-062中，CPS≥10患者较CPS≥1患者未见获益更多，但在 CPS≥10患者中，免疫单药对比化疗可获益更多；Checkmate 032中，对比CPS 1/5/10，5可能是最佳的CPS cutoff值；广受关注的Checkmate-649中，CPS≥5患者较总体人群和CPS≥1患者可获益更多，虽然NCCN指南推荐CPS≥5的人群，但FDA最近刚刚批准纳武利尤单抗的全人群适应证。这项研究对 CHECKMATE 032 (GC/GEJC队列)的事后探索性分析，在CPS≥5和≥10截断值下PD-L1阳性者ORR分别为19%和26%，而在同等TC%截断值下ORR分别为8%和9%；与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性(CPS截断值定义为≥5和≥10)者生存期更长；在NIVO 1mg/kg + IPI 3mg/kg (NIVO 1 + IPI 3)队列的结果类似。再次证明了，CPS对单免和双免疗效的预测价值，CPS≥5可能是更为合适的截值。越来越多的研究探索了免疫微环境分析对免疫疗效预测的判断价值。炎症基因表达分析（GEP）揭示了ICI治疗诱导的转录和肿瘤微环境改变的相关性，既往报道过GC患者中免疫相关基因表达特征与PD-1抑制剂单药治疗疗效的相关性。既往GEP研究文献中，与GEP相关性最强基因组集中于T细胞炎症相关溶细胞性活动方面，其次主要集中在肿瘤微环境有关其它细胞类型，例如血管内皮细胞、髓细胞等方面，最新也有文献表明WNT癌基因通路相关基因也参与了GEP中。不同肿瘤之间GEP也存在个体性差异。本探索性研究中评价的9个基因表达特征或单个转录本中的7个，包括4个炎症基因特征 （CD274/ PD-L1、 CD8A、 LAG3和 STAT1），显示与客观缓解相关的证据。这些数据对于理解ICI的作用机制和未来设计免疫相关试验具有重要意义。消化系统肿瘤异质性尤为突出，肿瘤本身的异质性可能与微环境之间的异质性是相辅相成的过程。基于此原因，消化系统肿瘤免疫治疗疗效预测的探索还有很长一段路要走。

参考文献
McGrail DJ, Pilié PG, Rashid NU, et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Ann Oncol. 2021 Mar 10:S0923-7534(21)00123-X.
Lei M, Siemers NO, Pandya D, et al. Analyses of PD-L1 and Inflammatory Gene Expression Association with Efficacy of Nivolumab{plus minus}Ipilimumab in Gastric Cancer/Gastroesophageal Junction Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Mar 29:clincanres.2790.2020.

点评专家邱 红 教授主任医师，博士生导师华中科技大学附属同济医院消化系统肿瘤科 医疗副主任中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤支持治疗青年委员会副主任委员CSCO青年委员会常委CSCO药物安全委员会委员CSCO肝癌委员会委员CSCO胰腺癌委员会委员转自中国医学论坛报今日肿瘤

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